Hücre Yüzeyinde Etki Gösteren Hormonlar
1 – Hipotalamik Hormonlar
Hipotalamustan salgılanan düzenleyici faktörler büyüklük ve kimyasal yapı bakımından birbirlerinden farklıdır. Bu hormonların hepsinde de karboksil ucu bloke edilmiştir. Hepsi hipotalamusta sentezlendikten sonra hipotalamo-hipofizer portal dolaşımla hipofize gelirler. Bu hormonların yarı ömürleri birkaç saniye kadardır. Bu gruptaki hormonlar kontrol ettikleri hipofizer hormonlarla birlikte aşağıda incelenmiştir.
2 – Hipofiz Hormonları
2.1 Arka Hipofiz Hormonları
Vazopressin ve oksitosin hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerinin nöronlarında sentezlendikten sonra, bu nöronların aksonları boyunca arka hipofize taşınırlar.
2.1.1 Vazopressin
Vazopressin halkasal bir nonapepdittir ve molekül ağırlığı 1084’dür (İnsan). Pepditte bir disülfit köprüsü ve karboksil ucunda amid grubu ile bloke edilmiş bir glisin bulunur. Biyolojik aktivite için disülfit köprüsü ve amid grubu mutlaka gereklidir.
Vazopressinin başlıca görevi böbreklerden süzülen suyun tutulmasıdır. Bu antidiüretik etki sonucu idrar konsantre hale gelir. Bu nedenle hormona antidiüretik hormon da denilmektedir. Vazopressin ayrıca damarlardaki düz kaslara etki ederek damarların büzülmesine neden olur.
Vazopressin böbreğin distal tubüllerine etki ederek tubüllerin suya geçirgenliğini artırır. Distal tubuller böbreğin hiperozmolar bölgesinde bulunduklarından su buradan geri emilir. Vazopressin halkasal tubül hücrelerinin plazma zarında bulunan ve birbirine benzeyen en az iki resptöre bağlanarak adenilat siklazı aktive etmektedir. Böylece hücrede cAMP düzeyi artar ve protein kinaz A aktive olur. Bunun aktivasyonu hücrede bir seri fosforilasyonlara neden olur. Buna bağlı olarak mikrotubül ve mikroflament yapılarında değişiklik oluşur. Sonuçta da henüz tam olarak bilinmeyen mekanizmalarla tubulün luminal zarına suyu iten moleküller yerleştirilmiş olur.
Vazopressin salgısını kontrol eden en önemli faktör kanın ozmolalitesidir. Ozmolalitedeki artış salgıyı artırırken, ozmolalitedeki azalma salgıyı inhibe eder.
Hipotalamusun vazopressin üretememesi sonucu diabetes insipidus oluşur. Nadiren kalıtsaldır. Çoğunlukla hipotalamustaki bir tümör veya kitleden, cerrahi girişimlerden, kafa travmasından veya enfeksiyonlardan sonra ortaya çıkar. Her durumda da hipotalamusun arka hipofize vazopressin salgılama yeteneği ortadan kalkmıştır. Diabetes insipidus’ta idrar konsantre edilemediği için idrar miktarı çok artar. Su kaybı plazma ozmolalitesinin artmasına neden olur. Dehitratasyon kontrol altına alınmazsa ölümcül olabilir.
2.1.2 Oksitosin
Oksitosin’de halkasal bir nonapepdittir ve bir disülfit bağı taşır. Başılca görevi doğum ve laktasyon sırasında düz kasların kasılmasını uyarmaktır. Hamilelikte uterustaki oksitosin reseptörlerinin sayısı 100-200 kat artar. Bu nedenle hormon düzeylerindeki çok hafif artışlar dahi önemli fizyolojik etki ile sonuçlanır. Doğum sırasında oksitosin salınması uterusun kasılmasını artırarak fötusun çıkmasını sağlar. Oksitosin sıklıkla doğumu hızlandırmak amacıyla verilir. Doğumdan sonra oksitosin sütün gelmesi için de önemlidir. Bebeğin-yavrunun emmesi oksitosin salınımını uyarır.
2.2 Orta Lop Hipofiz Hormonları
2.2.1 Melanosit Stimüle Edici Hormon
Melanosit uyarıcı hormon (Melanocyte-stimulating hormone, MSH) hayvanlarda melanin yapımını uyararak pigmentasyonu artırır. Öncül madde pro-opiomelanokortin’dir. Bu oncülden a ve b olmak üzere iki türlü MSH üretilmektedir. a-MSH bütün türlerde aynı olup 13 amino asitten oluşmuştur. b-MSH ise farklı sayıda amino asit talır. Bu hormon hayvanlarda hipofiz ara lobda üretilir. İnsanlarda hipofizin bu kısmı eksiktir. İnsanlarda pigmentasyonu ACTH’nin kontrol ettiği düşünülmektedir.
2.3 Ön Hipofiz Hormonları
Ön hipfizden 6 hormon salgılanmaktadır. Bunların hepsi de pepdit ve protein yapılıdır. Bunlar hipotalamik hormonların kontrolü altında olup hipotalamik faktörler ön hipofiz hormonlarından dördünün salınımını uyarır, ikisinin salınımını da inhibe eder. Ayrıca ön hipofiz hormonları periferik dokulardaki hedef hücrelerden salınan faktörlerle inhibe edilirler.
2.3.1 Büyüme Hormonu (Growth Hormon, GH)
Somatotropin adı da verilen büyüme hormonu (growth hormone) (GH) küçük bir protein molekülüdür. Taşıdığı amino asit sayısı bakımından türlere göre farklılıklar gösterir. Insan büyüme hormonu 188, sığır büyüme hormonu 369, koyun büyüme hormonu ise 191 amino asitten kurulmuştur. İnsan ve maymunlarda tek bir polipepdit zincirinden ibaret olduğu halde sığır ve koyunlarda iki zincirli bir yapı gösterir. İki disülfit bağı bulundurur.
Bu hormon büyüme yeteneğine sahip olan bütün vücut dokularının büyümesini temin eder. Bunu dolaylı yoldan yapar. GH, somatomedin C (İnsülin benezri büyüme faktörü, insülin-like growth factor, IGF-I) salınımını uyarır. Somatomedin C ise uzun kemiklerin ve yumşak dokuların büyümesini sağlar.
Büyüme hormonu en azından birkaç amino asidin, belki de bütün amino asitlerin hücre zarından stoplazmaya geçişlerini direkt etkiyle artırır. Bu etki hücre içerisindeki amino asit konsantrasyonlarını yükseltir. Büyüme hormonu ribozomlar üzerinde direkt bir etki ile de protein sentezini artırmaktadır. Aynı zamanda çekirdekteki trankripsiyon işleminin stimilasyonuna ve böylece oluşan RNA miktarında artışa neden olmaktadır. Sonuçta protein metabolizması üzerine anabolik etkileri vardır. Hücre zarında amino asit geçişinin bu şekilde kontrolü insülin tarafından glikoz geçişinin düzenlenmesi mekanizmasına çok benzemektedir.
GH’nun karbohidratlar üzerine etkisi insulin etkisinin zıddıdır. GH uygulanmasından sonra görülen hiperglisemi glikozun çevre dokularda kullanılmasının azalması ve glukoneogenezis ile hepatik üretimin artmasının birlikte sonucudur. Büyüme hormonu büyümenin hızlandırılabilmesi için karbonhidratlara ve insüline ihtiyacı vardır. Büyüme hormonu pankreası çıkartılmış hayvanlarda büyümeye sebep olmaz. Büyüme hormonu hücre glukoz metabolizması üzerinde üç büyük etkiye sahiptir. 1 – Enerji elde etmek amacı ile glukozun daha az kullanılması. 2 – Hücredeki glikojen depolanmasının artması ve 3 – Hücreler tarafından gerçekleştirilen glukoz alımının azalmasıdır.
Büyüme hormonu langerhans adacıklarının beta hücrelerinin sürekli uyarılarak fazla miktarda insülin salgılanmasına sebep olur. Büyüme hormonuna bağlı olarak insülin salgılanmasının çok aşırı derecede stimüle edilmesi beta hücrelerinin iflas etmelerine sebep olabilir ve diabetes mellitus tablosu ortaya çıkabilir.
Büyüme hormonu yağ dokularında bulunan serbest yağ asitlerinin harekete geçirir ve vücut hücreler için gerekli olan enerjinin büyük kısmının bu yağlardan karşılanmasını sağlar. Karbonhidratlar az miktarda sarf olunca da, proteinler kullanılarak karbonhidrat elde edilmesi olayı yani glikoneogenezis sınırlanmaktadır. Bu olay protein kullanımını azaltan diğer bir faktördür.
In vitiro olarak GH adipoz doku ile inkube edildiği zaman serbest yağ asitleri ve gliserolün bırakılmasını artırır. İnvivo GH’un uygulanmasından sonra çok hızlı olarak (30-60 dakika içinde) dolaşımda serbest yağ asitleri ve karaciğerde yağ asitlerinin oksidasyonun artmasına neden olmaktadır. İnsulin noksanlığında (Örneğin diabetes mellitus), ketogenezisde bir artış olur. Bu etkiler ve karbohidratlar üzerine olan etkiler muhtemelen IGF-I ile ayarlanamaz.
Triacilgliserol depolarından yağ asitlerinin mobilizasyonu, kaslarda glikolizisin inhibisyonuna yardımcı olmaktadır. Uzun süre GH uygulanması diabetes mellitus ile sonuçlanabilmektedir.
Fazla miktarda büyüme hormonunun tesiri ile yağların mobilizasyonu büyük miktarlar şeklinde gerçekleşmekte ve buna bağlı olarak da karaciğerde aşırı miktarda asetoasetik asit teşekkül ederek ketozise yol açabilmektedir.
GH veya benzer etkili IGF-I, pozitif Ca, Mg ve PO4 dengesini artırır ve Na, K, Cl retensiyonuna sebep olur. GH laktojenik reseptörlere bağlanır, böylece prolaktinin birçok özelliğine sahiptir, örneğin, meme bezlerinin uyarılması, laktogenezis gibi.
GH sentez ve salgısı önemli olarak, hipotalamustan salgılanan GH-releasing hormon (GH-RH) tarafından kontrol edilir. Bu hormon karboksil ucundan amitlenmiş 44 amino asitlik bir proteindir. GH-RH, hipofizin somatotrof hücrelerdeki reseptörlerine bağlanıp adenilat siklazı aktive ederek cAMP düzeylerini yükseltir ve GH salınmını uyarır. GH sentezi için tiroid hormonu ve kortizol de gerekir.
GH serbest bırakılışının negatif kontrolü somatostatin tarafından sağlanır. Somatostatinin halkasal bir pepdit olup biyolojik aktivitesi için yapıda yer alan disülfit köprüsü gerekli değildir. Somatostatin aynı zamanda glukagon, insülin, TSH, FSH, ACTH ve gut hormonların salınmasını inhibe eder. Fakat prolaktine etki etmez. Somatostatin Ca mobilizasyonunu inhibe ederek GH’ü inhibe ediyor görülmektedir. Somatostatin ayrıca, barsaktan gastrin ve organizmanın değişik yerlerinden yaklaşık 13 değişik hormonun salgılanmasın inibe eder.
Puberteden önce GH eksikliği orantılı boy kısalığına neden olan panhipoptiütarizm bütün ön lob hormonlarının normalden az salgılanmaları durumudur. Bu duruma hipofizer cücelik denir. Kongenital olabildiği gibi sonradan da olabilir. Büyüme hormonundaki yetersizliklere bağlı olarak cücelik gelişebilir. Aşırı miktarda büyüme hormonu salgılanmasına bağlı olarak da devlik gelişir. Nadiren bazı hastalarda yüksek GH seviyesine karşın hipofizer cüceliğe benzer bir durum ortaya çıkar. Bu duruma Laron cüceliği denir. Akromegali de büyüme hormonuna bağlı olarak gelişen klinik bir durumdur. GH fazlalığı hemen her zaman hipofiz bezinin iyi huylu ve büyük tümörlerine bağlı olarak ortaya çıkar.
2.3.2 Prolaktin
Luteotrop hormon, laktotrop hormon olarak da adlandırılmış olan prolaktinin esas fonksiyonu dişilerde süt yapımını uyarmaktır. Bunun olabilmesi için olgun meme dokusunun gelişmiş olması gerekir. Süt yapımında prolaktin, östrojenler, insülün ve kortizol ile birlikte etki eder. Prolaktin süt proteinleri olan kazein ve laktoalbumin mRNA’larının yapımın artırır. Prolaktin progesteron oluşumu için Corpus luteumu stimüle eder.
Prolaktin düzeyleri erişkin yaşam boyunca korunur. Ancak süt vermeyen insanlardaki rolü bilinmemektedir. Erkeklerde herhangi bir fonksiyonu yoktur.
Prolaktin ön hipofiz hormonları içerisinde salgılanması inhibüsyonla kontrol edilen tek hormondur. Hipotalamusla hipofiz arasındaki suprasellülar bölgedeki bir tümör gelişimi hipotalamo-hipofizer portal dolaşımın kesilmesi, prolaktin dışındaki tüm ön hipofiz hormonlarının salgılarının kesilmesine neden olur. Prolaktin salgısı ise artar. Bunun sebebi ön hipofiz hormonlarının salgılanmasını uyaran ve aynı şekilde prolaktin salgılanmasını baskılayan hipotalamik faktörlerin hipofize ulaşamamasıdır.
Prolaktin salgısı prolaktin inhibe edici faktör veya dopamin tarafından kontrol edilir. Dopamin beynin pek çok yerinde nörotransmiter olarak etki eden bir katekolamindir. Dopamin, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörüne bağlanıp adenilat siklazı aktive ederek hipofizin laktotrof hücrelerini inhibe eder. Ek olarak dopamin, fosfatidilinozitol döngüsünü de inhibe etmektedir. Ayrıca kısa bir negatif feed-back mekanizması da vardır. Prolaktin median eminensteki hücrelere doğrudan bağlanarak dopamin salgısını artırır ve sonuçta prolaktin salgısı inhibe edilir.
T-RH (Thyrotropin-Releasing Factor) başta olmak üzere çeşitli faktörler prolaktin salgısını artırır. Hamilelik sırasında prolaktin salgılayan hücrelerin sayısı ve hücrelerin uyarıcılarla-inhibütörlere duyarlılıkları artar. Östrojenler prolaktin reseptörlerini artırır. Böylece prolaktin salgısı ve duyarlılık artar.
Hiperprolaktinemi genel olarak antipsikotik bir ilaç olan fenotiazin gibi dopamin antagonisti ilaçların kullanılmasından sonra ortaya çıkar. Diğer bir neden de hipofizin prolaktin üreten iyi huylu tümörü olan prolaktinoma’dır.
2.3.3 Tirotropin
Troidi uyarıcı hormon (thyroid-stimulating hormone) (TSH) adı da verilen tirotropin hipofiz bezi tarafından üretilen üç glikoproteinden birisidir. Tiroid bezinden tiroid hormonlarının salgılanmasını uyarır. TSH ayrıca tiroid bezinin büyümesini de uyarmaktadır. Bu hormon hedef hücre yüzeyindeki reseptörüne bağlanarak adenilat siklazı uyarır ve hücre içi cAMP artışı üzerinden etkisini gösterir.
TSH’ın yaklaşık % 15’i karbohidrattır. Iki altbirimden oluşur. a ve b olarak adlandırılan altbirimler birbirlerine nonkovalent etkileşimlerle bağlıdır. Bu alt birimlerin tek başlarına biyolojik aktiviteleri yoktur. a-altbirimi glikoprotein yapısındaki tüm hipofiz hormonlarında ve koryonik gonadotropinde ortaktır. Dolayısı ile TSH’nın spesifik etkisi b-altbiriminden gelmektedir.
TSH salgısı tirotropin salgılatıcı faktör (Thyrotropin-Releasing Factor) T-RH tarafından uyarılırken, somatostatin ve tiroid hormonları tarafından inhibe edilir.
T-RH bir tripepdittir. Amino ucunda glutamik asidin piro halkası ile karboksil ucunda amid grubu ile bloke edilmiştir. T-RH hem TSH hem de prolaktin salgısını uyarır. Somatostatin TSH salgısını engellemektedir. Ancak TSH salınımının en kuvvetli inhibütörü tiroid hormonlarıdır. Eğer plazma tiroksin veya triiyodotironin düzeyleri yüksekse , T-RH düzeyi yüksek olsa bile hipofiz TSH salgılamayacaktır. Bu durum, tiroid fonksiyonundaki küçük değişiklikleri saptamak için uygulanan T-RH stimülasyon testinin temelini oluşturur.
Tiroid ile ilgili sorunların çoğu hipofiz bezinin değil de tiroidin kendi hastalıklarından kaynaklanır. Yüksek TSH düzeyleri genellikle tiroid bezinin hormon üretememesi sonucu feed-back inhibüsyonun kalkması sonucu olur ve bu duruma primer hipotroidizm adı verilir. TSH düzeyinin yükselmesi tiroid hastalığının en hassas ve kesin göstergelerinden birisidir. Nadiren hipofiz tümörleri TSH üretir ve hipertiroidizme neden olur.
Hipertiroidizme neden olan tiroid bezinin hiperfonksiyonu, TSH salgısının azalmasına yol açar. Tiroid hormonlarının fazlası hipofiz bezinde feed-back ile TSH üretimini durdurur.
2.3.4 Gonadotropinler
Üç gonadotropinden ikisi hipofiz, biri plasenta tarafından üretilir. Hipofiz hormonları Luteotropin yada diğer adı ile luteinleştirici hormon (Luteinizing hormone, LH) ve follikül uyarıcı hormon (Follicle-stimulating hormone, FSH) dur. Plasental hormon ise insan koryonik gonadotropini (human chorionic gonadotropin, hCG) dir. Bu hormonların temel görevi dişilerde yumurtalıklarda normal yumurta gelişimini uyarmak ile implantasyonu ve fötüsün büyümesini sağlamaktır.
Gonadotropinlerin yapısı TSH’ya benzer ve bunlar da glikoproteinlerdir. İki altbirimleri vardır. a-Altbirimi üç hormonda ve TSH’da aynıdır. Farklı b-altbirimi hormonlara spesifik etkilerini sağlar. Bu hormonları ölçen testlerde esas ölçülen b altbirimleridir. Örneğin gebelik testi hCG’nin b altbirimine özgü bir testtir.
Gonadotropinler yumurtalık ve testikül hücrelerindeki spesifik reseptörlere bağlanırlar. LH ve FSH için farklı reseptörler vardır. Bunlar cAMP’yi artırarak etki gösterir. Biyolojik olarak FSH testislerde spermatozoitlerin ve yumurtalıklarda folliküllerin büyümesini uyarır. LH ise steroid hormonların yapımı üzerine etkili bir hormondur. Testislerdeki leydig hücrelerinde testosteron yapımını ve yumurtalıklardaki corpus luteum’da progesteron yapımını uyarır. Plasental hCG de LH gibi corpus luteum’u uyarır.
LH ve FSH salgısının düzenlemesinde en etkili hormon, amino ve karboksil uçları bloke edilmiş bir dekapepdit olan Gn-RH dır. GnRH hipofizin gonadotrof hücrelerindeki spesifik reseptörlerine bağlanır ve fosfatidilinozitol döngüsünü uyarır. Sonuçta hücre içi kalsiyum artar ve protein kinaz C aktive olur. Bu olay gonadotropinlerin, özellikle de LH’nın salgılanmasına yol açar.
Steroidler feed-back etki ile gonadotropin salgısını baskılar. Erkeklerde testosteron, kadınlarda ise östradiol ve progesteron LH salgısını durdurur. Östradiol ve progesteron birlikte verildiğinde, tek başlarına olduklarından daha etkilidirler. Bu sinerjetik etki, bu hormonların oral kontraseptiflerin yapısında beraber bulunmalarının biyokimyasal temelini oluşturur.
Hipofizer gonadotropinler puberteden önce az üretilirse normal büyüme ve cinsel gelişim eksikliği ortaya çıkar. Erkeklerde erişkin erkek karekterleri ve kas yapısı ile fallik veya testiküler büyüme ve spermatogenez oluşmaz. Dişilerde meme gelişmesi ve mensturasyon olmaz. Adrenal androjenlerin kontrol ettiği normal kıllanma ortaya çıkar. Puberte sonrasında gonadotropin yetmezliği libido eksikliğine, erkeklerde impotense ve kadınlarda amenoreye neden olur.
HCG kadınlarda gebelik sonrasında kanda ve idrarda süratle artar. Bu olaya dayanılarak gvenli gebelik testi yapılır.
belgesi-340
